El 28 de septiembre de 2003 fue creado cardenal junto a otros 30 prelados.Su nombramiento oficial como cardenal ocurrió el 21 de octubre del mismo año en la Ciudad del Vaticano, recibiendo el título de la iglesia romana de Santa María de Montserrat de los Españoles.

El papa Benedicto XVI aceptó el 5 de noviembre de 2009 su renuncia al cargo como arzobispo de Sevilla. Lo sucedió Juan José Asenjo Pelegrina, que desde el 13 de noviembre de 2008 era arzobispo coadjutor de la misma archidiócesis.

En la Conferencia Episcopal Española, el arzobispo Amigo ha sido miembro de la Comisión Episcopal de Misiones y Cooperación entre las Iglesias, durante el período 1982 y 1983. En el año 1984 ejerce como miembro del Comité Ejecutivo hasta el año 1987. Este mismo año, y hasta 1993, trabaja como presidente de la Comisión Episcopal para el V Centenario del Descubrimiento y Evangelización de América. Durante este periodo, Juan Pablo II, en 1990, lo nombró miembro de la Comisión Pontificia para América Latina. Tres años después, en junio, Amigo vuelve a recibir al santo padre en Sevilla, para la clausura del 45° Congreso Eucarístico Internacional y es nombrado (año 1993) presidente de la Comisión Episcopal de Obispos y Superiores Mayores de Religiosos e Institutos Seculares hasta el año 1999. En octubre de 1994 participa en el Sínodo de los Obispos, celebrado en Roma. En junio de 1995 vuelve a ser nombrado miembro de la Comisión Pontificia para América Latina por Juan Pablo II. En febrero de 1996 lo renuevan en el cargo de presidente de la Comisión Episcopal de Obispos Superiores Españoles. En julio de 1998 realiza la vsita ad limina a Roma. Desde marzo de 1999 ejerce, por decisión de la Asamblea Plenaria extraordinaria de la Comisión Episcopal Española, como presidente de la Comisión Episcopal de Misiones y Cooperación entre las Iglesias.

El 18 de septiembre de 2010, el arzobispo Amigo participó en la ceremonia de beatificación de María de la Purísima, ceremonia que se celebró en el Estadio de la Cartuja de Sevilla.

El papa Benedicto XVI lo nombró legado pontificio, mediante carta de 11 de julio de 2011, para las celebraciones del V Centenario de las primeras circunscripciones eclesiásticas de América, concretamente, de las archidiócesis de Santo Domingo y de La Vega (República Dominicana) y de la archidiócesis de San Juan (Puerto Rico). Las celebraciones tuvieron lugar los días 7 y 8 de agosto de 2011.

En junio de 2013 es nombrado gran prior de la Lugartenencia de España Occidental de la Orden de Caballería del Santo Sepulcro de Jerusalén.